Les grands essais de prévention de l'accident vasculaire cérébral

Résultats et perspectives
Les accidents vasculaires cérébraux constituent un problème de santé publique. Ils représentent dans notre pays, comme dans les pays industrialisés la troisième cause de mortalité, la première cause d’invalidité durable et constituent une lourde charge sociale et économique à court, moyen et long terme. Il existe à leur encontre des mesures très efficace de prévention.
Si l’approche de masse est celle qui possède la plus large impact en matière de santé publique et qui consiste essentiellement en une modification du mode de vie, l’approche des sujets à haut risque aussi bien pour la prévention primaire que pour la prévention secondaire permet d’envisager une réduction du risque.
A travers cet article nous envisageons d’éclaircir les cinq principaux domaines concernés par les grands essais de prévention des AVC.

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent une cible privilégiée pour la prévention: ils sont fréquents, leur incidence est estimée à 130 000 nouveaux cas par an en France dont 100 000 accidents ischémiques (10 ; 18). Ils sont graves: troisième cause de mortalité, première cause de handicap physique ou intellectuel acquis et cause majeure de dépression et de démence; ils ont un coût socio-économique considérable et il existe à leur encontre des mesures très efficaces de prévention.
Deux approches sont complémentaires dans la stratégie de prévention :

1. L’approche de masse qui s’adresse à la population et consiste essentiellement en une modification du mode de vie: suppression du tabac, exercice physique régulier, consommation faible d’alcool, régime riche en potassium, etc.
2. L’approche des sujets à haut risque définis par la présence de facteurs de risque vasculaire (prévention primaire) ou par un antécédent d’accident vasculaire cérébral (prévention secondaire).

Si l’approche de masse est celle qui possède le plus large impact en matière de santé  publique, l’approche du «haut risque» permet d’envisager une réduction parfois considérable du risque à l’échelon de groupes homogènes de malades. C’est dans ce cadre que s’inscrivent les grands essais de prévention qui sont venus, dans les vingt dernières années, bouleverser notre pratique en la basant non plus sur l’empirisme, mais sur des données scientifiquement établies (médecine basée sur les preuves) (12, 13, 14, 16, 17).
Les cinq principaux domaines concernés par les grands essais de prévention des AVC sont les traitements antihypertenseurs, les statines, les antithrombotiques dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux liés à l’athérosclérose, les antithrombotiques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire et la chirurgie des sténoses carotidiennes.

1) Les antihypertenseurs: (Surtout  bêtabloquants et diurétiques) ont fait l’objet d’une dizaine d’études en prévention primaire qui ont montré une réduction relative du risque d’AVC remarquablement homogène d’environ 40 %. En revanche, en fonction des facteurs de risque associés et de l’âge des patients, les bénéfices absolus sont variables, allant de 3 à 14 AVC évités par 1 000 patients/année de traitement. Fait important, ces grandes études (10, 13, 17)) ont montré que le bénéfice préventif du traitement antihypertenseur existait quel que soit l’âge et quel que soit le type d’hypertension. Si le bénéfice du traitement est donc incontestable et la nécessité de traiter les patients à haut risque incontestée, en revanche le traitement à vie de toute hypertension modérée asymptomatique isolée est très discuté en raison d’un rapport coût/efficacité défavorable. Par ailleurs, l’incertitude demeure pour la prévention secondaire, d’où l’intérêt du récent essai consacré à ce domaine : l’étude PROGRESS (6), pour lequel des patients hypertendus ou normotendus étaient traités en plus de leur traitement antihypertenseur habituel par une association de Périndopril 4mg et Indapamide 2,5 mg a montré, sur un suivi de 4  ans, une diminution du risque de récidive d’AVC de 28% par rapport au groupe placebo. La conclusion est que, en raison de l’absence de tout effet seuil pour la pression artérielle, tout patient ayant fait un AVC devra bénéficier de cette association en plus de son traitement antihypertenseur courant, sous réserve des contre-indications liées à ces deux molécules.

2) Les inhibiteurs de l’HMG Co enzyme A réductase - ou - statines: Ont fait l’objet de 5 grandes études qui ont montré une efficacité préventive  remarquable: diminution de 20 à 40 % de la mortalité globale, de la mortalité cardiaque et des événements coronariens non mortels d’abord chez des patients coronariens et hyperlipémiques, puis chez des coronariens sans hyperlipémie, puis chez des hyperlipémiques et enfin en l’absence de toute maladie cardiaque ou de toute hyperlipémie (16). Parallèlement, une réduction du risque d’AVC d’environ 30 % était observée. Là encore, si le bénéfice et la nécessité du traitement chez les coronariens et les hyperlipémiques sont indiscutables, les questions se posent de la prévention secondaire dans l’AVC et du rapport coût/efficacité d’un traitement étendu à une très grande partie de la population (7).

3) Les anti-thrombotiques dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux liés à l’athérosclérose (AICLA):

• - 4 grandes études de prévention primaire avec l’Acide acétylsalicylique ont montré une réduction de 40 % du risque d’infarctus du myocarde mais sans aucune diminution du risque d’AVC et sans qu’existe à ce jour d’explication satisfaisante à cette différence selon les territoires vasculaires (1).
• - En prévention secondaire, des dizaines d’études cumulant plus de 100 000 malades ont été consacrées à l’Acide acétylsalicylique et montré qu’elle diminuait d’environ 25 % le risque conjoint d’infarctus cérébral, d’infarctus du myocarde et de mort vasculaire (2). Outre l’Acide acétylsalicylique efficace entre 50 et 1300 mg (les doses les plus utilisées allant de 100 à 300 mg), trois autres antiagrégant plaquettaires, la Ticlopidine, le Clopidogrel  et le Dipyridamole et une association (l’Acide acétylsalicylique+Dipyridamole) ont fait la preuve de leur efficacité préventive par rapport au placebo, la Ticlopidine, le Clopidogrel et l’association s’étant même révélés supérieurs à l’Acide acétylsalicylique respectivement dans les études TASS, CAPRIE  et ESPSII.
• - Le seul essai qui ait porté sur les anticoagulants oraux avec une INR comprise entre 3 à 4,5 (SPIRIT) a été  arrêté après la première analyse intermédiaire en raison du doublement de la mortalité et de la multiplication par 9 du risque hémorragique, notamment cérébral, par les anticoagulants oraux à cette dose.

4) Les anti-thrombotiques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV): Plusieurs essais en prévention primaire et un essai  en prévention secondaire ont montré sans ambiguïté l’efficacité   majeure  des anticoagulants oraux (9, 12) (réduction relative de risque de 70%)  et l’efficacité beaucoup plus modérée (réduction de risque de 20 %) de l’Acide acétylsalicylique. Ces études ont par ailleurs permis d’individualiser les facteurs de risque de la FANV et de définir des fibrillations auriculaires à risque élevé (association avec hypertension, diabète, accident ischémique cérébral préalable, cardiopathie ischémique) et des fibrillations à risque moyen, voire faible. Schématiquement, plus le risque embolique cérébral est élevé, plus l’anticoagulation sera forte: INR entre 2,5 et 4 en prévention secondaire, entre 2 et 3 en prévention primaire et Acide acétylsalicylique lorsque le risque est faible. Cette stratification individuelle du risque de la FANV constitue l’un des progrès majeurs des essais consacrés à cette pathologie. Elle doit aller de pair avec une stratification du risque des traitements. Ainsi par  exemple, le risque d’hémorragie cérébrale sous anticoagulants oraux est de l’ordre de 1% par an mais il augmente avec l’âge, l’intensité du traitement anticoagulant, l’existence d’un antécédent d’accident ischémique cérébral  et la présence d’une hypertension artérielle.

5) La chirurgie des sténoses carotidiennes: Trois grands essais, deux dans les sténoses symptomatiques (ECST, NASCET) et un  essai dans les sténoses asymptomatiques (ACAS) (8, 14, ) ont totalement clarifié les indications de la chirurgie carotidienne en permettant, là encore, une stratification selon le risque spontané de la sténose mais aussi une meilleure définition du risque chirurgical. Le risque d’infarctus cérébral homolatéral à la sténose dépend essentiellement de deux facteurs, le caractère symptomatique ou non et le degré de la sténose. Ainsi l’intervention est-elle très fortement recommandée dans les sténoses qui comportent le risque le plus élevé c’est-à-dire les sténoses symptomatiques (surtout si les symptômes sont hémisphériques) > 70% chez l’homme. En revanche, il n’y a aucune indication opératoire lorsque les sténoses sont < 60% NASCET (75 % ECST), qu’il y ait ou non des symptômes (3,).

• - Pour les sténoses asymptomatiques, même au delà de 70 %, le bénéfice de la   chirurgie demeure  marginal, faisant passer le risque moyen de 2 % à 1 % par an(15). De plus le bénéfice n’est pas démontré chez la femme et après 80 ans. Pour les sténoses symptomatiques comprises entre 50 et 70 %, les indications sont là aussi plus discutées car le bénéfice est modéré et n’est significatif ni chez la femme ni chez le diabétique, ni lorsque les signes sont purement rétiniens.
• - Quant à l’angioplastie, elle est en cours d’évaluation thérapeutique. Elle peut être pratiquée en cas de contre-indication à la chirurgie (par exemple, sténose carotidienne post-radique ou resténose post-endartérectomie).

En conclusion, les grands essais de prévention des AVC ont constitué un progrès médical majeur. Ils sont clairement établis :

• - le risque lié à certaines pathologies telles que les sténoses carotidiennes symptomatiques > 70 % et la  FANV  symptomatique qui comportent toutes deux un risque annuel d’AVC de 10 %,
• - l’importance de déterminer les facteurs qui augmentent ce risque afin d’établir une stratification  selon le risque,
• - la nécessité d’exposer les résultats selon la réduction absolue de risque et le nombre de sujets à traiter et non pas en réduction relative,
• - le bénéfice de certains traitements: antihypertenseurs, statines, antiplaquettaires dans les AICLA, anticoagulants dans la FANV, chirurgie carotidienne dans les sténoses à risque.

Malgré ces apports essentiels, les grands essais de prévention se heurtent à des difficultés d’interprétation des résultats (en particulier lorsque  des méta-analyses différentes aboutissent à des nombres de sujets à traiter différents), ainsi qu’à des difficultés de diffusion et de généralisation des résultats. Ainsi, pour l’hypertension artérielle, il a été bien établi aux U.S.A. que près de la moitié des  hypertendus ignorent qu’ils le sont, que trois quarts des sujets qui se savent hypertendus sont insuffisamment traités (c’est-à-dire que leur pression artérielle reste supérieure à 140/90) et que la majorité d’entre eux ne se préoccupe ni des facteurs de risque associés, ni des modifications du mode de vie qui pourraient diminuer le risque (4). Compte tenu du coût de plus en plus colossal des essais et du coût élevé des nouveaux médicaments, un certain nombre de voix se sont élevées pour réclamer moins d’essais thérapeutiques et plus de moyens pour appliquer correctement et à large échelle les stratégies préventives d’efficacité démontrée dans les essais déjà publiés.

Auteur: Professeur Agrégé Mounir GRIRA
Service de Neurologie, CHU Sahloul
4057 Sousse, Tunisie.

ABSTRACT
The high incidence and serious consequences of stroke make it one of the leading challenges facing neurologists both in the last and the current millennium. Strokes remains a major cause of morbidity and mortality, worldwide, imposing an enormous economic burden without boundaries.
In our country as the industrialized one, stroke is still the third leading cause of death and the most important cause of physical disability.
The limited effectiveness of contemporary therapeutic approaches of acute stroke dictates the need for emphasizing strategies for prevention.
We present this paper to focus the most five trials in stroke prevention.

Références :

1. ALGRA A., VAN GIJN J.: Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin. Jneurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66 : 255.
2. Antiplatelet Trialist’s Collaboration. Collaborative Overview of randomised trials of antiplatelet therapy,: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 123 : 81-106.
3. BARNETT H., TAYLOR D., ELIASZIW M., et coll. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. N Engl J Med 1998; 339:1415-25
4. Blood Pressure Lowering Treatment rialist’s Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood – pressure – lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356 : 1955 – 64.
5. BONITA R., Epidemiology of Stroke, Lancet 1992; 339 : 342- 344
6. CHALMERS J., NEAL B., MARC MAHON S. PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) regional characteristics of the study population at baseline. PROGRESS Management Committee. J Hypertens Suppl (England), 2000, 18(1) p S 13-9.
7. Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Research Group. Blood pressure, cholesterol and stroke in eastern Asia. Lancet 1998; 352 : 1801-07.
8. European Carotid Surgery Trialist’s Collaborative Group Randomised Trial of Endarterectomy for Recently Symptomatic Carotid Stenosis: Final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998; 351 : 1379 – 87.
9. HART R., BENAVENTE O., MC BRIDE R., PEARCE I. : Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta – analysis. Ann Intern Med 1999 ; 131 : 492-501.
10. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events. NEJM 2000 ; 342 : 145 - 53
11. MALMGREN R., WARLOW C., BAMFORD J., SANDERCOCK P., Geographical and secular trends  stroke incidence. Lancet 1987; 2 : 1196 – 1201
12. MAS JL., BOUSSER MG., Accidents vasculaires cérébraux et fibrillation auriculaire non valvulaire. Prévention secondaire par les anticoagulants. Ann Med Int 1989; 140 : 625 – 630
13. MRC Working Party. Medical Research council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. Br Med J 1992 ; 304 : 405 – 412
14. NASCET Collaborators. Beneficial effect of endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991 ; 325 : 445 – 453
15. NORRIS JW., ZHU CZ., BORNSTEIN NH., CHAMBERS BR., Vascular risks of asymptomatic carotid osis. Stroke 1991 ; 22 : 1485 – 1490
16. QIZILBASH N., DUFFY SW., WARLOW C., MANN J. Lipids are risk factors for ischaemic stroke : overview and review. Cerebrovasc Dis 1992 ; 2 : 127 – 136
17. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of Stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension in the elderly program. JAMA 1991; 266 : 3255 – 3264
18. ZUBER M., MAS JL. Epidémiologie des accidents vasculaires cérébraux. Rev Neurol. Paris 1992; 148 : 243 - 255

©2008 Mounir Grira - www.efurgences.net

Cours - cours et conférences